Молекулярно-генетическая диагностика синдрома Жильбера, основанная на исследовании промоторной области генаUGT1A1. Синдром Жильбера – доброкачественная неконъюгированная гипербилирубинемия умеренной выраженности.
Результаты обследования выдаются с интерпретацией врача-генетика.
Какой биоматериал можно использовать для исследования?
Венозную кровь.
Как правильно подготовиться к исследованию?
Подготовки не требуется.
Подробнее об исследовании
Синдром Жильбера – это наследственное заболевание, проявляющееся эпизодами желтухи и повышением уровня неконъюгированного (свободного, непрямого) билирубина в сыворотке крови. Его распространенность составляет около 5 %.
Причина развития синдрома – снижение активности фермента печени уридиндифосфат-глюкуронилтрансферазы (УДФГТ), который кодируется геномUGT 1A1.Мутация в промоторной области генаUGT 1A1характеризуется увеличением количества ТА-повторов (в норме их число не превышает 6). Если их становится 7 (или реже 8) в гомозиготном или гетерозиготном состоянии, функциональная активность фермента УДФГТ снижается – это обязательное условие для возникновения синдрома Жильбера. У гомозиготных носителей мутации заболевание характеризуется более высоким исходным уровнем билирубина и более тяжелыми клиническими проявлениями. У гетерозиготных носителей преобладает латентная форма заболевания.
В норме при распаде эритроцитов выделяется непрямой билирубин, который необходимо вывести из организма. Поступив в клетки печени, он связывается с глюкуроновой кислотой под влиянием фермента уридиндифосфат-глюкуронилтрансферазы (УДФГТ). Соединение билирубина с глюкуроновой кислотой делает его растворимым в воде, что обеспечивает возможность его перехода в желчь и выделения с мочой. Из-за мутации в генеUGT1A1и, как следствие, недостаточной активности УДФГТ конъюгация непрямого билирубина нарушается, что приводит к повышению его концентрации в крови. Увеличение содержания билирубина в крови, в свою очередь, способствует накоплению его в тканях, особенно в эластической ткани (содержится в стенке кровеносных сосудов, коже, склерах) – этимобъясняется желтушность.
Проявления синдрома Жильбера могут возникать в любом возрасте и провоцируются физическими нагрузками, стрессовыми ситуациями, голоданием, вирусными инфекциями, приемом алкоголя, ряда лекарственных препаратов, обладающих гепатотоксическим эффектом. У заболевания неспецифические симптомы: боли в животе, тяжесть в правом подреберье, расстройства пищеварения (тошнота, отрыжка, запоры, диарея), усталость, общее недомогание, тревожность. Основной симптом – желтушное окрашивание кожи и слизистых оболочек и повышение уровня непрямого билирубина в крови. Гипербилирубинемия (повышение уровня билирубина) чаще всего может составлять не более 100 ммоль/л с преобладанием непрямой фракции. Остальные печеночные пробы, как правило, не изменены.
Под влиянием солнечного света у больных с синдромом Жильбера может отмечаться повышенная пигментация кожи.
Иногда заболевание проявляется в период новорождённости и расценивается как физиологическая желтуха новорождённых.
Возможно и постоянное бессимптомное течение, тогда синдром Жильбера может обнаруживаться при случайно выявленных отклонениях в биохимическом анализе крови (показатель билирубина).
Своевременная диагностика синдрома Жильбера позволяет отличить его от других заболеваний печени и крови, вовремя ограничить прием препаратов, обладающих гепатотоксическим действием, осуществить профилактику печеночных кризов, скорректировать образ жизни пациента до полного исчезновения дискомфорта, вызываемого гипербилирубинемией.
Самый быстрый способ выявить синдром Жильбера – прямая ДНК-диагностика, заключающаяся в определении числа TA-повторов в генеUGT1A1.
В ходе исследования, помимо аллелей с 6 ТА-повторами (UGT1A1*1) и 7 ТА-повторами (UGT1A1*28), могут определяться редкие аллели: 5 ТА-повторов (UGT1A1*36) – что свидетельствует о повышенной функции фермента, и 8 ТА-повторов (UGT1A1*37) – когда активность УДФГТ1 значительно снижена.
Факторы, провоцирующие обострение синдрома Жильбера:
- тяжелые физические нагрузки,
- погрешности в питании (консервированные, жареные, острые, копченые продукты, газированные напитки),
- голодание,
- алкоголь,
- стрессовые ситуации, переутомление,
- инсоляция,
- вирусные инфекции,
- лекарственные препараты, в метаболизме которых участвует фермент УДФГТ (анаболические стероиды, глюкокортикоиды, андрогены, этинилэстрадиол, рифампицин, циметидин, хлорамфеникол, стрептомицин, левомицетин, салицилат натрия, ампициллин, кофеин, парацетамол, иринотекан).
Когда назначается исследование?
- При подозрении на синдром Жильбера.
- При дифференциальной диагностике синдрома Жильбера и других заболеваний, проявляющихся гипербилирубинемией.
- В связи с высокой распространенностью синдрома Жильбера рекомендуется проведение генетического анализа перед началом лечения с использованием лекарственных препаратов, обладающих гепатотоксическими эффектами.
- Для оценки риска осложнений при терапиииринотеканом (противоопухолевым препаратом).
- При слабовыраженной неинфекционной желтухе.
- Когда у пациента хроническая желтушность, купируемая барбитуратами.
- Если концентрация билирубина увеличена при других нормальных биохимических показателях крови.
- При отягощенном семейном анамнезе (неинфекционная желтуха, гипербилирубинемия).
Что означают результаты?
Генетический маркер
Ген | Генетический маркер | Клиническое значение | Возможные генотипы | |||
UGT1A1 УДФ1–глюкуронилтрансфераза 1 UDP glucuronosyltransferase 1 family, polypeptide A1 OMIM ID: 191740 | TA(n) | rs8175347 | Увеличение количества ТА-повторов в промоторной области гена приводит к снижению функциональной активности фермента УДФ-ГТ1 в гепатоцитах и подтверждает наследственную доброкачественную гипербилирубинемию – синдром Жильбера. | (ТА)5/(ТА)5 (ТА)5/(ТА)6 (ТА)6/(ТА)6 | ||
(ТА)5/(ТА)7 (ТА)6/(ТА)7 (ТА)5/(ТА)8 (ТА)6/(ТА)8 | ||||||
(ТА)7/(ТА)7 (ТА)7/(ТА)8 (ТА)8/(ТА)8 | √Клинически значимый генотип | |||||
Генетический маркер
Ген | Генетический маркер | Клиническое значение | Возможные генотипы | |||
UGT1A1 УДФ1–глюкуронилтрансфераза 1 UDP glucuronosyltransferase 1 family, polypeptide A1 OMIM ID: 191740 | TA(n) | rs8175347 | Увеличение количества ТА-повторов в промоторной области гена связано с уменьшением активности фермента УДФ-ГТ1 в гепатоцитах и подтверждает наследственную доброкачественную гипербилирубинемию – синдром Жильбера. | (ТА)6/(ТА)6 | ||
(ТА)6/(ТА)7 | ||||||
(ТА)7/(ТА)7 | √Клинически значимый генотип | |||||
Генетические маркеры
- УДФ-глюкуронозил трансфераза 1A1 (UGT1A1). Выявление мутации (TA)6/7 (регуляторная область гена)
Также рекомендуется
- Билирубин общий
- Билирубин прямой
- Билирубин и его фракции (общий, прямой и непрямой)
Важные замечания
Анализ генаUGTA1также используется для прогноза побочных эффектов при терапии препаратом "Иринотекан" у пациентов с онкологическими заболеваниями (колоректальным раком). Заключение выдается в соответствии с профилем исследования.
Литература
- Borlak J, Thum T. et al., Molecular diagnosis of a familial nonhemolytic hyperbilirubinemia (Gilbert's syndrome) in healthy subjects, Hepatology, 2000 Oct;32(4 Pt 1):792-5.
- Burchell B. et a., Molecular genetic basis of Gilbert's syndrome, J Gastroenterol Hepatol. 1999.
