Синдром Жильбера - наследственная доброкачественная негемолитическая непрямая гипербилирубинемия (повышение непрямой фракции желчного пигмента билирубина в крови). Заболевание впервые было описано французским гастроэнтерологом Gilbert с соавторами в 1901 году.
Синдром Жильбераявляется наиболее часто встречающимся заболеванием из группы наследственных гипербилирубинемий. В популяции частота синдрома составляет 5-10%. Количество носителей достигает 40%. Основным и зачастую единственным клиническим признаком заболевания является повышение уровня общего билирубина сыворотки крови за счет непрямой фракции билирубина в пределах 20-100 мкмоль/мл. Внешние проявления при синдроме Жильбера могут отсутствовать либо представлены небольшой желтушностью кожных покровов, склер. Кроме того возможны диспептические явления, боли в правом подреберье. В редких случаях наблюдаются клинические проявления со стороны центральной нервной системы: усталость, головокружение, головные боли, нарушение памяти.
В основе заболевания лежит дефект в гене UGT1A1, приводящий к снижению активности фермента печени уридин-дифосфат-глюкуронозилтрансферазы 1 (УДФ-ГТ1). Предполагается, что тип наследования синдрома Жильбера - аутосомно-рецессивный, те вероятность рождения ребенка с синдромом Жильбера у родителей-носителей мутации в гене UGT1 A1 составляет 25%.
Клинические признаки и лабораторно-инструментальные показатели при синдроме Жильбера
Первые признаки заболевания, как правило, проявляются в возрасте 15-30 лет. Провоцирующими факторами возникновения клинических признаков являются стрессовые ситуации, физическое перенапряжение, погрешности в питании (употребление жирных, консервированных продуктов, алкоголя), голодание, острые инфекционные заболевания, прием лекарственных препаратов с гепатотоксическими свойствами.
Основным клиническим признаком является постоянная или периодически возникающая желтушность небольшой интенсивности кожных покровов и/или склер, слизистой оболочки рта. Типично желтушное окрашивание стоп, ладоней, носогубного треугольника, подмышечных впадин.
Со стороны желудочно-кишечного тракта возможны диспептические явления (изжога, тошнота, вздутие живота), потеря аппетита, боль в животе и правом подреберье, непереносимость углеводов, алкоголя, гипогликемическая реакция на продукты питания. При функционально-инструментальном исследовании размеры печени остаются в пределах нормы либо увеличены незначительно.
В редких случаях наблюдаются проявления со стороны центральной нервной системы: головные боли, головокружение, бессоница, раздражительность, трудности с концентрацией внимания, нарушение памяти, депрессия, приступы паники, тремор.
В биохимическом анализе крови выявляется повышение общего билирубина в пределах 20-100 мкмоль/мл со значительным преобладанием его непрямой фракции. Остальные биохимические показатели крови и печеночные пробы не изменены.
Причины синдрома Жильбера
Синдром Жильбера – наследственное заболевание, при котором снижена функциональная активность фермента УДФ-ГТ1. Данный фермент кодируется геном UGT1A1, расположенном на 2-ой паре хромосом в районе 2q37. Основным и обязательным генетическим дефектом при синдроме Жильбера является дополнительная динуклеотидная вставка тимидин-аденин (ТА) в области ТА-повтора в промоторной (регуляторной) области гена UGT1A1. Значимость ТАТАА последовательности промоторной области гена UGT1A1 заключается в том, что он является сайтом связывания для транскрипционного фактора, необходимого для инициации процесса транскрипции гена.
В норме промоторная область гена UGT1A1 содержит 6 ТА-повторов. Генотип А(ТА)6ТАА/А(ТА)6ТАА соответствуют нормальной функциональной активности фермента УДФ-ГТ1. Для синдрома Жильбера характерна обратная зависимость между увеличением ТА повторов в промоторной области гена UGT1A1 и активностью фермента УДФ-ГТ1: увеличение ТА повторов ведёт к снижению экспрессии гена UGT1A1 и как следствие к снижению функциональной активности фермента УДФ-ГТ1. Так, при увеличении количества ТА повторов до 7 в гомозиготном состоянии (генотип А(ТА)7ТАА/А(ТА)7ТАА) наблюдается снижение ферментативной активности УДФ-ГТ1 примерно на 30%. У гетерозиготных носителей дополнительной вставки ТА в промоторе гена UGT1A1 (генотип А(ТА)6ТАА/А(ТА)7ТАА) также может выявляется гипербилирубинемия, но менее выраженная, в виду снижения ферментативной активности УДФ-ГТ1 в среднем на 14%.
Помимо вставки дополнительных ТА динуклеотидов в промоторном регионе гена синдром Жильбера может быть ассоциирован с частой мутацией Gly71Arg в кодирующей области гена UGT1A1.
Патогенез синдрома Жильбера
Желчный пигмент билирубин – продукт распада гемоглобина (95%) и гемсодержащих ферментов. В организме существует две фракции данного соединения: непрямой свободный билирубин в связи с альбумином плазмы крови и прямой билирубин, связанный с глюкуроновой кислотой (билирубин-диглюкуронид).
Распад гема (небелковой железосодержащей части гемоглобина) осуществляется в ретикулоэндотелиальных клетках печени, селезёнки, костного мозга. В результате образуется пигмент биливердин. Далее фермент биливердин-редуктаза катализирует превращение биливердина в билирубин. В плазме крови билирубин связывается с альбумином (непрямой неконъюгированный билирубин) и в такой форме доставляется в печень, где происходит переход билирубина от альбумина на синусоидальную поверхность гепатоцитов. Неконъюгированная свободная форма билирубина является жирорастворимой, поэтому для выведения билирубина из организма необходимо его трансформировать в водорастворимую форму путём его конъюгации (соединения) с глюкуроновой кислотой. Процесс конъюгирования билирубина с глюкуроновой кислотой в гепатоцитах происходит при помощи фермента уридин-дифосфат-глюкуронозил-трансферазы 1 (УДФ-ГТ1). В результате данной реакции происходит образование сначала билирубин-моноглюкуронида, в ходе дальнейшей реакции конъюгации билирубин-моноглюкуронида с глюкуроновой кислотой, также катализируемой ферментом УДФ-ГТ1, образуется водорастворимая форма билирубина - билирубин-диглюкуронид. Таким образом, фермент УДФ-ГТ1 является главным ферментом в реакции глюкуронизации билирубина. При синдроме Жильбера УДФ-ГТ1 обладает сниженной ферментативной активностью в среднем на 30 %, что приводит к накоплению непрямого билирубина в организме с возможным проявлением его токсических свойств.
Для синдрома Жильбера характерно повышение в крови концентрации только непрямой фракции билирубина. Соответственно такой биохимический показатель как общий уровень билирубина в крови, складывающийся из двух составляющих (прямой и непрямой билирубин) при данном заболевании также завышен. Так, концентрация общего билирубина в крови при синдроме Жильбера варьирует в пределах 20-50 мкмоль/л, но в период обострения заболевания может достигать значения до 100 мкмоль/л.
Прием лекарственных средств при синдроме Жильбера
Лекарственные вещества, попадая в организм, подвергаются биотрансформации, то есть претерпевают ряд физико- и биохимических превращений, в процессе которых образуются метаболиты (водорастворимые вещества), легковыводящиеся из организма. Данные процессы обеспечиваются слаженной работой ряда ферментативных систем организма, отличающихся по уровню активности у каждого человека, что обуславливает индивидуальную чувствительность к различным фармакологическим препаратам.
Главным органом метаболизации лекарств является ферментативная система печени, где протекают две основные фазы биотрансформации веществ:
- метаболическая трансформация, включающая реакции окисления, восстановления и гидролиза, катализизируемые микросомальной ферментативной системой цитохрома Р450;
- конъюгация с различными субстратами, в результате которой высокомолекулярные вещества превращаются в водорастворимые соединения, способные к выведению с желчью. На данной стадии значительную роль играет ферментативное семейство уридиндифосфатглюкуронидаз, которые катализируют реакцию конъюгации различных субстратов с глюкуроновой кислотой.
Кроме билирубина специфическими субстратами для семейства ферментов УДФ-ГТ являются гормоны (стероидные, гормоны щитовидной железы), простые фенолы, катехоламины, флавоноиды. Также имеются данные об участии фермента УДФ-ГТ1 в метаболизме лекарств: противоопухолевого препарата иринотекана, траниласта, парацетамола. Учитывая высокую частоту синдрома Жильбера в популяции, рекомендуется проводить генетический анализ перед началом лечения лекарственными препаратами, обладающих гепатотоксическими эффектами для предотвращения нежелательных реакций.
Диагностика синдрома Жильбера
Наиболее быстрым и точным способомдиагностики синдрома Жильбера является прямая ДНК-диагностика, посредством молекулярно-генетического анализа гена UGT1A1. Данный вид исследования основан на детекции вставки дополнительных ТА-повторов в промоторной области гена UGT1A1. Синдром Жильбера считается подтвержденным в случае увеличения количества ТА-повторов до 7 и выше в гомозиготном состоянии (генотип А(ТА)7ТАА/А(ТА)7ТАА).
В Центре Молекулярной Генетики данный вид анализа проводится в течение 3-х рабочих дней.
